Feliratkozás hírlevélre

Joanna Moncrieff; David Cohen: Az antidepresszánsok gyógyítanak vagy abnormális agyi állapotot idéznek elő?

Do Antidepressants Cure or Create Abnormal Brain States? PLoS Medicine 2006, jun Vol. 3, No. 7, e240

Fordította: Szendi Gábor

Összefoglaló
Az antidepresszánsokról feltételezik, hogy a "betegség-centrikus" gyógyszerhatás modellje szerint a depresszióra specifikus neurobiológiai folyamatokra hat. Azonban kevés tény támasztja alá ezt az elképzelést. Egy alternatív "gyógyszer-centrikus" modell szerint a pszichotróp (lelki folyamatokra ható szerek - ford.megj) szerek abnormális állapotot eredményeznek, amelyek véletlenszerű egybeesések alapján enyhíthetik a tüneteket. Az antidepresszánsok hatása széles skálán változik attól függően, melyik vegyületcsoportba tartoznak: ez tart a nyugtató hatástól a gondolkodási zavarokon és a közepes izgatottságon át a nyilvánvaló agitáltságig. A klinikai próbák eredményei értelmezhetők a placebo hatással felfokozott gyógyszerhatásokkal. Semmiféle bizonyíték nincs arra, hogy az antidepresszánsok, vagy bármi más gyógyszer képes hosszú távon volna a hangulatot javítani, és így alkalmas volna a depresszió kezelésére.

Az antidepresszáns fogalom olyan gyógyszerre utal, amely helyreállítja azokat a biológiai abnormalitásokat, melyek a depresszió tüneteit okozzák (1). Ez példázza azt, amit mi a pszichés folyamatokat befolyásoló gyógyszerek "betegség-centrikus" modelljének nevezünk. Az általános orvoslásban ilyen az inzulin használata a cukorbetegségben, az antibiotikumé a fertőző betegségekben, a kemoterápia a rákban: a betegség-központú modell azt sugallja, hogy az antidepresszánsok segítenek visszaállítani -a depresszió mögött álló idegrendszeri elváltozásokra hatva-, a normál működést.

Ezzel szemben ebben az esszében egy alternatív, "gyógyszer-központú" modellt javaslunk, amely jobban magyarázza a vizsgált gyógyszer pszichiátriai hatását. Ez a gyógyszer-központú modell szerint nem arról van szó, hogy a gyógyszer helyreállít valamiféle hipotetikus biokémiai abnormalitást, hanem arról, hogy a gyógyszer maga egy abnormális állapotot idéz elő, amely véletlenszerűen csökkentheti a pszichiátriai tüneteket. (lásd. 1. táblázat). Pl. Az alkohol gátlásoldó hatása enyhíti a szociális fóbiát, de ez nem jelenti azt, hogy az alkohol korrigált volna egy kémiai egyensúlyzavart, ami a szociális fóbia alapja volna. A nyugtatók csökkenthetik a magas izgalmi szintet (de szintén nem egy hiányt pótolnak- ford. megj.). A gyógyszerek, mint pl. Az antipszichotikumok vagy ópiumszármazékok, közömbösséget idézhetnek elő, amely segíthet csökkenteni az akut pszichotikus állapot tüneteit (de szintén nem mondható, hogy valamit "helyreállítanak" - ford. megj.) Az enyhe stimulánsok javítják a figyelmet (de a figyelemhiány nem "stimuláns hiányból" fakad -ford. Megj.)

Betegség-központú modellGyógyszerhatás-központú modell
A gyógyszer rendellenes agyi állapotot korrigálA gyógyszer rendellenes agyi állapotot hoz létre
A terápiás hatás a feltételezett betegség elváltozásból vezetődik leA terápiás hatás véletlenszerű és a szociális jelentéstől függő
A hatás különböző lesz betegeknél és egészségeseknélA hatás azonos lesz betegeknél és egészségeseknél
Példa: inzulin cukorbetegségben Példa: alkohol szociális fóbiában

A pszichotrop gyógyszerhatás két modelljének feltevései

A betegség-centrikus modell alapján a kutatók az antidepresszáns hatására abból következtetnek, hogy csökken a depresszió-teszten a pontérték, mivel feltételezik, hogy a depresszió-teszt a betegséget méri. A gyógyszer-centrikus modell viszont azt mondja, hogy önmagában kell értékelni a gyógyszer fiziológiai és szubjektív hatását (vagyis nem eleve abból kiindulni, hogy biztos azért hat, mert a "betegség" tüneteit csökkenti, mert ezzel feltesszünk hogy létezik a "betegséget" és egyben azt is feltesszük, hogy ha a gyógyszer bármi pozitívnak tekinthető változást okoz, akkor a betegséget gyógyítja. Pl. depresszióban gyakori az alvászavar, erre vonatkozóan van is kérdés a depressziót mérő tesztekben. Ha altató adunk a betegnek, javul az alvása, és csökken a tesztben a pontszáma. Akkor az altató antidepresszív hatású. Ugyanez elmondható, pl. a szorongásra és a szorongáscsökkentőkre, vagy az étvágyra és az étvágynövelőkre. Ha egy depressziósnak étvágyjavítót adunk, akkor az étvágyra vonatkozó kérdésre pozitívan felel, csökken a depressziópontszáma. De az étvágyjavító antidepresszív hatású? Nyilvánvalóan nem. -ford. megj.).

Ezek a hatások magukban foglalják a nyugtatás, az aktiválás különféle formáit és egy rakás biopszichológiai állapotot. Némely gyógyszer átmenetileg persze okozhat eufóriát vagy emelkedet hangulatot, de a hozzászokás miatt hosszú távon ilyen hatás nincs. Ha az antidepresszánsok vagy bármely más pszichotrop gyógyszer képes volna úgy javítani a hangulatot, hogy azt még a depresszió sem rombolná le, és ez a hatás tartós volna (nem egyszerűen eufórizáló szerről volna szó, melyhez hozzászokás alakul ki - ford. megj.), akkor ez a szer alkalmas volna a depresszió kezelésére.

Az alternatív modellek értékelése

A betegség-központú modellt ritkán tesztelik a pszichiátriában direkt módon. A hatvanas évek előtt, amikortól ez a szemlélet eluralkodott, leginkább a gyógyszer-központú megközelítést alkalmazták. [1]. A betegség-központú model akkor tekinthető megalapozottnak, ha 1) a pszichiátriai betegség vagy tünet kórtana (oka) nem a gyógyszer hatásból, hanem attól függetlenül is megfogalmazható;
2) ha a klinikai vizsgálatokban alkalmazott tesztek valóban a betegségben előálló változást mérik, és nem a gyógyszerhatást;
3) ha a pszichiátriai betegség állatmodelljében beválik a szert;
4) ha a gyógyszernek az adott pszichiátriai betegségben specifikus hatása van, amely meghaladja a más gyógyszerek nem specifikus hatását;
5) egészséges önkénteseken a gyógyszerek eltérően vagy nem is hatnak, összehasonlítva a betegekkel, hiszen feltételezik, hogy a gyógyszerek csak beteg idegrendszerre hatnak [2];
6) a széles körben alkalmazott, betegség-specifikusnak feltételezett gyógyszer az adott pszichiátriai betegségben jelentős javulást eredményez mind rövid mind hosszú távon.

[Ha vesszük az antibiotikumot, akkor ez fertőzéses betegség-központú szer. 1) Nem abból következtetünk a baktériumok létére, hogy hat az antibiotikum; 2) antibiotikumra valóban a betegség változik, nem csupán lemegy a láz; 3) az antibiotikum állatoknál is ugyanúgy hat (ez kizárja a placebohatást); 4) az antibiotikum is leviszi a lázat, de specifikus baktériumölő hatása miatt, míg a lázcsillapítók is leviszik a lázat, de nem hatnak a baktériumokra; 5) Ha valaki egészséges, nem hat rá az antibiotikum; 6) az antibiotikumok megjelenése jelentősen visszaszorította a fertőző betegségeket. Mint majd látjuk, mindezek nem érvényesek az antidepresszánsokra, következéskép nem jogosult depresszió esetén a betegség, mint létező egység és elv feltételezése. - ford. megj.]

Ellenkező esetben, ha ezek a bizonyítékok nem állnak fent, a gyógyszer-központú modellt kell a tudományos kutatásnak és a terápiának alkalmaznia.

Az antidepreszánsok betegség-alapú hatásának bizonyítékai

A depresszió kórtana - a monoamin hipotézis

Az antidepresszánsokról feltételezik, hogy terápiás hatásukat az agy monoamin (szerotonin, dopamin, noradrenalin) rendszerein keresztül fejtik ki, melyeket fontosnak gondolnak a hangulati életben. Azonban ez körben forgó okoskodás, mert a depresszió monoamin (szerotonin) elmélete azért alakult ki, mert a korai antidepresszánsok megnövelték az agy monoamin (pl. szerotonin) szintjét [3].

Független bizonyítékok eddig nem erősítették meg, hogy depresszióban monoamin (szerotonin) abnormalitás mutatható ki. Pl. Az szerotonin-abnormalitások agyi képalkotó eljárásokkal való vizsgálata ellentmondásos eredményeket szült. Egyes vizsgálatok lecsökkent szerotonin 1A receptorkötést találtak gyógyszermentes betegeknél, összhangban azzal, hogy az SSRI-ok feltételezett módon korrigálják a szerotonin aktivitást hiányosságát [4,5]. Más vizsgálatok azonban nem találtak különbséget a gyógyszermentes betegek és az egészséges kontrolok közt [6,7], vagy fokozott szerotonin receptorkötést találtak [7,8]. Öngyilkosok boncolásos vizsgálatai a receptorok számának változásában ugyancsak ellentmondásos eredményeket adtak [9-11]. Néhány vizsgálatban a felgyógyult depressziós betegeknél a trytophan (a szerotonin előanyaga) megvonás hatására átmeneti depressziós tünetnövekedést találtak. Ám ezeket az eredményeket nem erősítették meg az egészségeseken végzett vizsgálatok [12], és az eredmények, úgy tűnik, csak a korábban SSRI-t szedő betegeknél igazak [13]. A noradrenalin és adrenalin vizsgálatok ugyancsak ellentmondásos eredményekre vezettek [14].

Depresszió-mérő skálák

Ezek a skálák olyan tételeket tartalmaznak, amelyek nem specifikusak depresszióban, pl. alvási nehézségek, szorongás, izgatottság, testi panaszok. Ezek a panaszok valószínűen reagálnak nem specifikus nyugtató hatásra, amelyekkel pl. a triciklikus (első generációs) és némely más antidepresszánsok rendelkeznek. Így a depresszió-skálán mutatkozó változások nem betegség, hanem gyógyszer-specifikus hatások.

A depresszió állatmodelljei

Ezekről a biokémiai és viselkedéses modellekről feltételezik, hogy az emberi depressziót utánozzák. E modellek azonban nem segítenek kiválasztani a specifikusan depresszióra ható gyógyszereket, mert számos más szer is hatásos az állatoknál, pl. a stimulánsok, az opiátok, antipszichotikumok, míg viszont az antidepresszánsok sokszor meg nem hatnak [15].

Antidepresszánsok szemben más szerekkel

Sok gyógyszer, amit normálisan nem tekintünk antidepresszánsnak, a kettős vak klinikai próbákban az antidepresszánsokkal azonos mértékben hatnak [1,16]. Ilyen szerek a nyugtatók [17], opiátok [18], buspiron [19], stimulánsok [20], reserpin és egyéb antipszichotikumok [21].

Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok

Az a tény, hogy az antidepresszánsok nem emelik a hangulatot egészségeseken [22-26] sugallhatná, hogy ez betegség-központú hatás. Azonban a depressziótesztek fentebb elemzett sajátságából fakadóan nem világos, hogy az antidepresszánsok specifikusan javítják-e a hangulatot depressziósoknál. Bármilyen hatás a placebo hatáson túl a felfokozott placebohatásnak (lásd. alább) tulajdonítható. Bár vannak beszámolók, miszerint betegeknél javul az alvás, egészségeseknél meg romlik [27], általánosságban a betegeknél tapasztalt mellékhatások megegyeznek az egészségeseknél tapasztaltakkal. Pl. a triciklikus szerek álmosítanak és gondolkodási zavarokat okoznak [28,29], míg az SSRI-ok gyomor és bélrendszeri tüneteket, fáradtságot eredményeznek mind betegeknél, mind egészségeseknél [22].

(A szerzők nem említik azokat az eredményeket, hogy némely SSRI mind egészségeseknél, mind betegeknél kóros izgalmat váltanak ki, mely súlyos esetben öngyilkossághoz vezet - egészséges embereknél is. -ford. megj.)

A depresszió kimenetele

A klinikai próbákat leszámítva csekély bizonyíték van arra, hogy az antidepresszánsok befolyásolnák rövid és hosszútávon a depresszió alakulását, kimenetelét. Az újabb keletű kiugró növekedés az antidepresszáns használatban együtt járt a megnövekedett depressziógyakorisággal és a meghosszabbodott depresszív epizódokkal [30], megnövekedett betegállományban töltött idővel [31]. A naturalisztikus vizsgálatok (pl. egy családorvos betegkörében végzett követéses vizsgálat) szintén azt mutatja, hogy a depresszív epizódok sokkal gyakoribbak és tovább tartanak az antidepresszáns-használók mint a nem-használók körében [30], és hogy a betegállományban töltött idő jóval tovább tart [32], bár ezt a súlyosság is magyarázhatja (vagyis azért kapott antidepresszánst, mert súlyosabb a depressziója.) A követéses vizsgálatokban a depresszióval kezelt embereknél magas arányban találunk gyógyíthatatlan depressziót vagy visszaesést [33-35].

Mit csinálnak valójában az antidepresszánsok?

Mivel az antidepresszánsok különféle vegyületcsoportokba tartoznak, várható, hogy eltérő lesz a hatásuk. A legtöbb triciklikus antidepresszáns álmosító és gondolkodási és viselkedési zavart okoz [28,29]. Az Amitriptyline, hasonlóan a chlorpromazine-hoz, az EEG-ben lelassulást eredményez. [29]. A Trazodone, a mianserin, és a mirtazapine szintén álmosságot és gondolkodási zavarokat okoznak [36,37]. Az egészségeseken végzett SSRI vizsgálatok "nem találtak lényegi hatást" (írja a 17. oldalon [22]). Egészségesek egy adag SSRI jobb figyelmi és reakcióidő teljesítményt mutattak, ami stimuláns hatásra vall [22,27]. Olyan egészségesek, akik tartósan szedték az SSRI-okat, vagy nem tapasztaltak semmit a placebóhoz képest, vagy romlott a koncentrációjuk, éberségük és memóriájuk, és fáradtságról számoltak be a placebóhoz képest, ami azt jelzi, hogy az SSRI-oknak enyhe tompító hatása lehet [22,25,39-41]. Betegeknél olykor extrém és kellemetlen aktiváltságot vagy agitáltságot tapasztaltak [42-44], amely az antipszichotikumok okozta akatiziára (kóros nyugtalanság - ford. megj) emlékeztet [45]. Sokkal általánosabban, az SSRI-ok fáradtságérzést és álmosságot okoznak [43].

Nehéz tehát általánosságban megmondani, mit is okoznak az SSRI-ok, némelyik egyidejűleg aktivál és nyugtat. A reboxetin egészségeseknél stimuláns hatást mutatott egy vizsgálatban [25].

Önkénteseknél a hangulatot vizsgálva vagy nem volt hatás, vagy lehangoltság jelent meg [22-26]. Két vizsgálat egészségeseknél a pozitív emóciók felismerésében enyhez fokozódást, a negatívakban enyhe csökkenést talált [23,24]. Egy másik csökkent reagálást talált negatív ingerekre [26]. Azonban, mivel nem hasonlították össze ezt a hatást más gyógyszerekkel, nem tudjuk, specifikus hatás volt-e ez, vagy csupán a begyógyszerelt állapot következménye. Lehetséges, hogy némely antidepresszáns rendelkezik az opiátok és az antipszichotikumok sajátos emocionálisan tompító hatásával. Vagyis a gyógyszer indukálta állapot nem specifikusan egyszerűen csökkenti az érzelmi reakció készséget.

A gyógyszerhatások a klinikai próbákban

Az antidepresszánsok randomizált, kettős vak klinikai próbáiban arról számoltak be, hogy a betegek antidepresszánsra jobban javulnak, mint placebóra. Azonban ez a különbség az újabb metaanalízisek szerint igen kicsi - kb. 2 pont a Hamilton Depresszió Skálán (HDS kb. 60 pontos a skála), vagy csekély különbség a javulás mértékében [46,47]. A gyógyszerek több módon lehetnek felelősek ezért a hatásért. A HDS-n pl. három tétel az alvással kapcsolatos, kettő a szorongással, egy az izgatottsággal, s ezek összességében 16 pontot is jelenthetnek egy olyan skálán, amelyen 19-22 pont már súlyos depressziót jelent. Bármely gyógyszer, amely nyugtató hatása miatt hat ezekre a tételekre, valószínűsíthetően felülmúlhatja a placebót.
Továbbá, a semleges hatású placebónak nincs olyan mellékhatása, mint a gyógyszereknek, vagyis ilyen hatástalan placebót és nem aktív (a gyógyszer-mellékhatást utánzó) placebót alkalmazva a gyógyszervizsgálat nem tekinthető valóban vaknak [48]. Ebben az esetben, a mellékhatások észlelése miatt az antidepresszáns hatást fokozza a szerrel szembeni felfokozott elvárás [48]. Ez a "placebo-erősités" felfokozottabb lehet olyan embereknél, akik korábban szedtek antidepresszánst és jól reagáltak rá [49]; a modern vizsgálatokban ilyen betegeket szeretnek beválogatni [50,51]. Következésképen, a gyógyszervizsgálatok nem erősítik meg az antidepresszánsok betegeknél mutatott specifikus hangulatfokozó hatását. Ez egybevág azzal, hogy nincs hangulatjavító hatásuk egészséges önkénteseknél sem. Azok a gyógyszerek, amelyek rövid távon eufóriát okoznak, növekvő dózist igényelnek a hozzászokás miatt és elhagyásukat következményes rossz hangulat követi. Az olyan gyógyszerek, mint az antipszichotikumok, rossz hangulatot és depresszív tüneteket okoznak [52]. Így azonban semmiféle kényszerítő bizonyíték nincs, hogy létezne bármiféle gyógyszer okozta folyamatos jókedv.

Klinikai és elméleti megfontolások

Az elképzelés, hogy az antidepresszáns gyógyszerek egy olyan specifikus állapotot vesznek célba, amely a depressziót okozza, erősen alátámasztja a depresszió betegségmodelljét és annak orvosi kezelését [53]. Következéskép, az antidepresszáns hatás betegség-központú modelljének elvetése egyértelműen megkérdőjelezi azt az állítást, hogy a depresszió egy biológiailag megalapozott betegség. Az érvek, melyeket itt bemutattunk azt az állítást támasztják alá, hogy a depresszió orvosi fogalma összemossa a problémák és tapasztalások széles körét, melyek egy címkévé váltak, és melyekben a szociális értelmezés és beavatkozás jelentőségét alábecsülik [54,55].

Ezzel szemben, a gyógyszer-központú modell lehetővé teszi a gyógyszeres kezelés fontolóra vételét anélkül, hogy szükséges volna a betegség modellt elfogadni. (Vagyis, ha egy gyógyszer kedvezően hat a depresszióra, azt anélkül is lehet használni, hogy azt hinnénk, a depresszió lényegét kezeljük vele. Mert nincs "lényege". - ford. megj.) Egy gyógyszer-központú modell azt mondja, hogy a gyógyszerhatás nem osztható fel egykönnyen "terápiás" és "nem kívánt" hatásokra, mivel ugyanaz a hatás lehet kívánatos vagy nem kívánatos következmény. Az antipszichotikumok indukálta közömbösség és lenyugvás segíthet akut pszichózisban, de gátolhatja a hosszú távú felépülést. A gyermeknél a stimuláns okozta fokozott passzivitás hasznos lehet a strukturált osztálytermi munkában, de nem a nyári táborban. A gyógyszerhasználat mindig egy finom egyensúlyozás, és a páciens tapasztalatainak elsődleges a fontossága annak eldöntésében, vajon többet nyerünk-e, mint amennyit veszítünk. Az ilyen döntések a páciens és a szakember kooperációját igénylik, hogy közösen derítsék ki, mit remél a páciens a gyógyszertől, és mi várható a gyógyszer ismert hatásától.

Alapul véve a depresszió kezelésének gyógyszer-központú megközelítését, arra juthatunk, hogy jelenleg nincs egyetlen olyan gyógyszer sem, beleértve az antidepresszánsokat, amelyek hosszútávon valószínűsíthetően több jót, mint rosszat okoznának. Rövidtávon, a nyugtató hatású szerek segíthetnek az akutan szorongó, fokozottan felpörgött, vagy alvási nehézségekkel küszködő embereknek. Az elterjedt gyakorlat, miszerint rövidtávon alacsony dózisban álmosító hatású triciklikus antidepresszánsokat írnak, és amiért a családorvosokat oly sokszor bírálják, meglehet racionális döntés. Hasonlóképen, rövidtávon nyugtatók alkalmazása alkalmilag igazolható, szem előtt tartva a függés kialakulásának veszélyét. Másfelől viszont, bár számos gyógyszercsoport (és valószínűleg némely antidepresszáns) ismert hatása a lelki közöny indukálása, ezek hasznossága és kívánatossága erősen kétséges.

Konklúzió

Sok pácienssel orvosai és a reklámok elhitetik, hogy az antidepresszánsok a depressziós állapot biológiai okára hatnak, helyreállítva a "kémiai egyensúlyzavart" [56]. Ezzel szemben elemzésünk azt mutatja, hogy nincs specifikus antidepresszív gyógyszer, és hogy az antidepresszánsok legtöbb rövid távú hatása azonos más gyógyszerekével, és hogy az antidepresszánsokkal vagy bármilyen más gyógyszerrel történő hosszú távú kezelésnek nincs hangulatjavító hatása. Azt javasoljuk, hogy az "antidepresszáns" fogalmat el kell felejtenünk. Egy alternatív gyógyszer-központú gyógyszerhatás modellt javaslunk, amely egybevág a depresszió medikalizáció ellenes megközelítésével.

  1. Moncrieff J, Cohen D (2005) Rethinking models of psychotropic drug action. Psychother Psychosom 74:145–153. Find this article online
  2. Hyman SE, Nestler EJ (1996) Initiation and adaptation: A paradigm for understanding psychotropic drug action. Am J Psychiatry 153:151–162. Find this article online
  3. Schildkraut JJ (1965) The catecholamine hypothesis of affective disorders: A review of supporting evidence. Am J Psychiatry 122:509–522. Find this article online
  4. Sargent PA, Kjaer KH, Bench CJ, Rabiner EA, Messa C, et al. (2000) Brain serotonin 1A receptor binding measured by positron emission tomography with [11C]WAY-100635: Effects of depression and antidepressant treatment. Arch Gen Psychiatry 57:174–180. Find this article online
  5. Drevets WC, Frank E, Price JC, Kupfer DJ, Holt D, et al. (1999) PET imaging of serotonin 1A receptor binding in depression. Biol Psychiatry 46:1375–1387. Find this article online
  6. Meyer JH, Houle S, Sagrati S, Carella A, Hussey DF, et al. (2004) Brain serotonin transporter binding potential measured with carbon 11-labeled DASB positron emission tomography: Effects of major depressive episodes and severity of dysfunctional attitudes. Arch Gen Psychiatry 61:1271–1279. Find this article online
  7. Parsey RV, Oquendo MA, Ogden RT, Olvet DM, Simpson N, et al. (2006) Altered serotonin 1A binding in major depression: A [carbonyl-C-11]WAY100635 positron emission tomography study. Biol Psychiatry 59:106–113. Find this article online
  8. Reivich M, Amsterdam JD, Brunswick DJ, Shiue CY (2004) PET brain imaging with [11C](+)McN5652 shows increased serotonin transporter availability in major depression. J Affect Disord 82:321–327. Find this article online
  9. Stockmeier CA, Dilley GE, Shapiro LA, Overholser JC, Thompson PA, et al. (1997) Serotonin receptors in suicide victims with major depression. Neuropsychopharmacology 16:162–173. Find this article online
  10. Lowther S, De Paermentier F, Cheetham SC, Crompton MR, Katona CL, et al. (1997) 5-HT1A receptor binding sites in post-mortem brain samples from depressed suicides and controls. J Affect Disord 42:199–207. Find this article online
  11. Matsubara S, Arora RC, Meltzer HY (1991) Serotonergic measures in suicide brain: 5-HT1A binding sites in frontal cortex of suicide victims. J Neural Transm Gen Sect 85:181–194. Find this article online
  12. Murphy FC, Smith KA, Cowen PJ, Robbins TW, Sahakian BJ (2002) The effects of tryptophan depletion on cognitive and affective processing in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 163:42–53. Find this article online
  13. Delgado PL, Miller HL, Salomon RM, Licinio J, Krystal JH, et al. (1999) Tryptophan-depletion challenge in depressed patients treated with desipramine or fluoxetine: Implications for the role of serotonin in the mechanism of antidepressant action. Biol Psychiatry 46:212–220. Find this article online
  14. Healy D (1999) The antidepressant era. New York: Harvard University Press. 336 p.
  15. Bourin M, Fiocco AJ, Clenet F (2001) How valuable are animal models in defining antidepressant activity? Hum Psychopharmacol 16:9–21. Find this article online
  16. Moncrieff J (2001) Are antidepressants overrated? A review of methodological problems in antidepressant trials. J Nerv Ment Dis 189:288–295. Find this article online
  17. Imlah NW (1985) An evaluation of alprazolam in the treatment of reactive or neurotic (secondary) depression. Br J Psychiatry 146:515–519. Find this article online
  18. Emrich HM, Vogt P, Herz A (1982) Possible antidepressive effects of opioids: Action of buprenorphine. Ann N Y Acad Sci 398:108–112. Find this article online
  19. Robinson DS, Alms DR, Shrotriya RC, Messina M, Wickramaratne P (1989) Serotonergic anxiolytics and treatment of depression. Psychopathology 22:27–36 Suppl 1. Find this article online
  20. Rickels K, Gordon PE, Gansman DH, Weise CC, Pereira-Ogan JA, et al. (1970) Pemoline and methylphenidate in midly depressed outpatients. Clin Pharmacol Ther 11:698–710. Find this article online
  21. Robertson MM, Trimble MR (1982) Major tranquillisers used as antidepressants. A review. J Affect Disord 4:173–193.
  22. Dumont GJ, de Visser SJ, Cohen AF, van Gerven JM (2005) Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 59:495–510. Find this article online
  23. Harmer CJ, Shelley NC, Cowen PJ, Goodwin GM (2004) Increased positive versus negative affective perception and memory in healthy volunteers following selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibition. Am J Psychiatry 161:1256–1263. Find this article online
  24. Harmer CJ, Hill SA, Taylor MJ, Cowen PJ, Goodwin GM (2003) Toward a neuropsychological theory of antidepressant drug action: Increase in positive emotional bias after potentiation of norepinephrine activity. Am J Psychiatry 160:990–992. Find this article online
  25. Tranter R, Healy H, Cattell D, Healy D (2002) Functional effects of agents differentially selective to noradrenergic or serotonergic systems. Psychol Med 32:517–524. Find this article online
  26. Furlan PM, Kallan MJ, Have TT, Lucki I, Katz I (2004) SSRIs do not cause affective blunting in healthy elderly volunteers. Am J Geriatr Psychiatry 12:323–330. Find this article online
  27. Mayers AG, Baldwin DS (2005) Antidepressants and their effect on sleep. Hum Psychopharmacol 20:533–559. Find this article online
  28. Deptula D, Pomara N (1990) Effects of antidepressants on human performance: A review. J Clin Psychopharmacol 10:105–111. Find this article online
  29. Herrmann WM, McDonald RJ (1978) A multidimensional test approach for the description of the CNS activity of drugs in human pharmacology. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 11:247–265.
  30. Patten SB (2004) The impact of antidepressant treatment on population health: Synthesis of data from two national data sources in Canada. Popul Health Metr 2:9. Find this article online
  31. Moncrieff J, Pomerleau J (2000) Trends in sickness benefits in Great Britain and the contribution of mental disorders. J Public Health Med 22:59–67. Find this article online
  32. Dewa CS, Hoch JS, Lin E, Paterson M, Goering P (2003) Pattern of antidepressant use and duration of depression-related absence from work. Br J Psychiatry 183:507–513. Find this article online
  33. Goldberg D, Privett M, Ustun B, Simon G, Linden M (1998) The effects of detection and treatment on the outcome of major depression in primary care: A naturalistic study in 15 cities. Br J Gen Pract 48:1840–1844. Find this article online
  34. Tuma TA (2000) Outcome of hospital-treated depression at 4.5 years. An elderly and a younger adult cohort compared. Br J Psychiatry 176:224–228. Find this article online
  35. Kennedy N, Abbott R, Paykel ES (2003) Remission and recurrence of depression in the maintenance era: Long-term outcome in a Cambridge cohort. Psychol Med 33:827–838. Find this article online
  36. Knegtering H, Eijck M, Huijsman A (1994) Effects of antidepressants on cognitive functioning of elderly patients. A review. Drugs Aging 5:192–199. Find this article online
  37. Wingen M, Bothmer J, Langer S, Ramaekers JG (2005) Actual driving performance and psychomotor function in healthy subjects after acute and subchronic treatment with escitalopram, mirtazapine, and placebo: A crossover trial. J Clin Psychiatry 66:436–443. Find this article online
  38. Ramaekers JG (2003) Antidepressants and driver impairment: Empirical evidence from a standard on-the-road test. J Clin Psychiatry 64:20–29. Find this article online
  39. Ramaekers JG, Muntjewerff ND, O'Hanlon JF (1995) A comparative study of acute and subchronic effects of dothiepin, fluoxetine and placebo on psychomotor and actual driving performance. Br J Clin Pharmacol 39:397–404. Find this article online
  40. Robbe HW, O'Hanlon JF (1995) Acute and subchronic effects of paroxetine 20 and 40 mg on actual driving, psychomotor performance and subjective assessments in healthy volunteers. Eur Neuropsychopharmacol 5:35–42. Find this article online
  41. Raptopoulos P, McClelland GR, Jackson D (1989) The clinical pharmacology of paroxetine in healthy subjects. Acta Psychiatr Scand Suppl 350:46–48. Find this article online
  42. Breggin PR (2003) Fluvoxamine as a cause of stimulation, mania and aggression: A critical analysis of the FDA-approved label. Ethical Hum Sci Serv 4:211–227. Find this article online
  43. Beasley CM Jr, Dornseif BE, Pultz JA, Bosomworth JC, Sayler ME (1991) Fluoxetine versus trazodone: Efficacy and activating-sedating effects. J Clin Psychiatry 52:294–299. Find this article online
  44. Beasley CM Jr, Sayler ME, Weiss AM, Potvin JH (1992) Fluoxetine: Activating and sedating effects at multiple fixed doses. J Clin Psychopharmacol 12:328–333. Find this article online
  45. Leo RJ (1996) Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 57:449–454. Find this article online
  46. Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A, Nicholls SS (2002) The emperor's new drugs: An analysis of antidepressant medication data submitted to the US Food and Drug Administration. Prev Treat 5:23.
  47. Moncrieff J, Kirsch I (2005) Efficacy of antidepressants in adults. BMJ 331:155–157. Find this article online
  48. Fisher S, Greenberg RP (1993) How sound is the double-blind design for evaluating psychotropic drugs? J Nerv Ment Dis 181:345–350. Find this article online
  49. Niklson IA, Reimitz PE, Sennef C (1997) Factors that influence the outcome of placebo-controlled antidepressant clinical trials. Psychopharmacol Bull 33:41–51. Find this article online
  50. Rush AJ, Fava M, Wisniewski SR, Lavori PW, Trivedi MH, et al. (2004) Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): Rationale and design. Control Clin Trials 25:119–142. Find this article online
  51. Cohen D (2005) Clinical psychoparmacological trials: “Gold standard” or fool's gold? In: Kirk SA, editor. Mental disorders in the social environment: Critical perspectives New York: Columbia University Press. pp 347–367.
  52. Van Putten T, Marder SR (1987) Behavioral toxicity of antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 48:13–19 (Suppl). Find this article online
  53. Malhi GS, Parker GB, Greenwood J (2005) Structural and functional models of depression: From sub-types to substrates. Acta Psychiatr Scand 111:94–105. Find this article online
  54. Mirowsky J, Ross CE (2003) Social causes of psychological distress. Chicago: Aldine de Gruyter. 320 p.
  55. Pilgrim D, Bentall RP (1999) The medicalisation of misery: A critical realist analysis of the concept of depression. J Ment Health 8:261–274. Find this article online
  56. Lacasse JR, Leo J (2005) Serotonin and depression: A disconnect between the advertisements and the scientific literature. PLoS Med 2:e392 DOI: 10.1371/journal.pmed.0020392. Find this article online






 

 

 

 

 

 

 

Küldje el barátjának, ismerősének!