Feliratkozás hírlevélre

Ioannidis JP: Az antidepresszánsok hatásossága: egy bizonyíték-mítosz, amit véletlen besorolásos vizsgálatok ezreiből konstruáltak?

Forrás: Ioannidis JP: Effectiveness of antidepressants: an evidence myth constructed from a thousand randomized trials? Philos Ethics Humanit Med. 2008 May 27;3:14.

A szerzőről:John P.A. Ioannidis professzor a Ioannina Egyetem Orvosiskolájában a Higiénia és Epidemiológia tanszék vezetője, tanulmányaiban sokat foglalkozik az orvostudományi kutatások módszertanának, statisztikai bűvészkedéseinek kritikájával.

Fordította, kivonatot készítette: Szendi Gábor

Kivonat
Az antidepresszánsok, különösen az újabbak, világszerte a legtöbbet felírt gyógyszerek, évente milliárdokat termelve. E szereke bevezetése látszólag szigorú gyógyszerhatósági felügyelet alatt történt. Több mint ezer randomizált (véletlenszerű beteg besorolásos) vizsgálat történt az antidepresszánsokkal. Ismételten demonstrálták a statisztikailag szignifikáns előnyöket, és a szakirodalmat elárasztják a "pozitív" vizsgálatok ezrei. Azonban két nem rég elkészült metaanalízis (vizsgálatok összevont elemzése) megkérdőjelezi ezt a képet.
Az első metaanalízist az FDA-nak (Amerikai gyógyszerfelügyelet) 12 antidepresszáns törzskönyvezéséhez benyújtott adatain végezték. Míg ezeknek a vizsgálatoknak csak a fele volt formálisan szignifikánsan hatásos, a publikált beszámolók egyhangúlag szignifikáns eredményekről számoltak be. A "negatív" vizsgálatokat vagy nem jelentették meg, vagy az adatokat úgy torzították, hogy végül "pozitív" eredményként lehetett közölni. E szerek átlagos haszna az FDA adatai alapján csekély, míg a publikált irodalom alapján sokkal nagyobbnak látszik.
A második metaanalízis az FDA-hoz benyújtott adatokat vizsgálta és kezelés hatásossága és a depresszió súlyossága kapcsolatában. A gyógyszer-placebo különbség nő, ahogy súlyosbodik a kezelt depresszió, de a gyógyszer-placebo különbség csak egy igen csekély, súlyos depressziót mutató betegcsoporton éri el a klinikailag értelmezhető hasznosságot. De a súlyos depressziósoknál nem az antidepresszánsok hatékonysága nő meg, hanem a placebo veszti el a hatékonyságát.
Ezek az adatok azt mutatják, hogy az antidepresszánsok kevésbé hatékonyak lehetnek, mint azt a hatalmas piacuk mutatja. A rövidtávú előnyük csekély és a hosszú távú előnyük és az ártalmak aránya alulvizsgált.
A cikkben azt tárgyalom meg, hogy sok kicsi randomizált vizsgálat klinikailag jelentéktelen eredményei, a statisztikai szignifikancia helytelen értelmezései, a manipulált vizsgálati tervezés, a vizsgált betegcsoport elfogult kiválogatása, a rövid követési idő, és a szelektív és eltorzított eredménypublikáció hogyan építi fel és táplálja a látszólag bizonyítékokon alapuló mítoszt az antidepresszánsok hatásosságáról, és miként lehetne valóságos képet kapnunk az antidepresszánsok tényleges hatásosságáról.

I. Háttér

Kevés olyan gyógyszer jelentett akkora piaci áttörést, mint az antidepresszánsok. Az évek során százmilliók szedték ezeket a gyógyszereket, és az SSRI-ok (szelektív szerotonin visszavétel gátlók, mint Zoloft, Prozac, Paroxat, Seroxat, stb.) és modernebb változatai továbbra is mérhetetlenül népszerűek.
Az antidepresszánsok a modern társadalom medikalizációjának (életproblémák betegséggé való átminősítése - szerk. megj.) egyik legsúlyosabb megnyilvánulásai. 2006-ban az USA-ban legtöbbet eladott 35 gyógyszerből 5 antidepresszáns, és mindegyik külön-külön 1.8-2.25 milliárd hozott évenként. Az USA-ban a depresszióra költött 80 milliárd dollár 30%-a megy a gyógyszercégekhez. Az antidepresszánsok vizsgálata látszólag rendkívül alapos, soha gyógyszerekkel még ennyi vizsgálatot nem folytattak le. A klinikai vizsgálatokat regisztráló adatbázisban 4058 klinikai próba vizsgálta az antidepresszánsok hatékonyságát depresszióban, éés ezek negyede megfelel a klinikai vizsgálatok formai követelményének.
Az antidepresszánsok különféle egyéb alkalmazási területeire 2003-ig 702 vizsgálatot folytattak le. Ezekből négyszáz kettős vak, placebo kontrolos randomizált (vagyis megfelel a szigorú követelményeknek. Szerk. megj. ) és összesen 100 000 emberen próbálták ki a gyógyszereket e vizsgálatokban.
Formálisan a statisztikailag szignifikáns hatékonyságot ismételten demonstrálták, így elméletileg az antidepresszánsok hatásossága lehetne a bizonyítékokon alapuló orvoslás minta esete.
Ezt a csodás képet azonban alaposan megkérdőjelezte két nagy, jól elkészített metaanalízis. Először vegyük szemügyre a két metaanalízis állításait, majd vizsgáljuk meg, milyen trükkökkel konstruálták meg azokat a látszólagos bizonyítékokat, amelyek az antidepresszánsok hatásosságát bizonygatják.

II. A metaanalízisek okozta felfordulás

Szeletív publikáció

Az első metaanalízis az FDA-hoz 12 antidepresszáns kapcsán 1987 és 2004 közt benyújtott adatokat elemezte. Ezek a szerek a következők voltak (zárójel előtt a vegyület név, zárójelben a gyógyszer amerikai márkaneve, s utána a gyártó cég- szerk. megj.): bupropion SR (Wellbutrin SR, GlaxoSmithKline), citalopram (Celexa, Forest), duloxetin (Cymbalta, Eli Lilly), escitalopram (Lexapro, forest), fluoxetin (Prozac, Eli Lilly), mirtazapin (Remeron, Organon), nefazodon (Serzone, Bristol-Meyers Squibb), paroxetin (Paxil CR, GlaxoSmithKline), sertralin (Zoloft, Pfizer), venlafaxin (Effexor, Wyeth), and venlafaxin XR (Effexor XR, Wyeth).
Az FDA-hoz benyújtott adatok előnye, hogy minden regisztrált vizsgálatot tartalmaz, függetlenül attól, publikálták-e (vagyis eljutott-e a szakmai közvéleményhez- szerk.megj.) vagy sem. A metaanalízis 74 elérhető vizsgálatot talált, ezekből 31%-ot (26-ot) soha nem publikáltak. Az FDA úgy találta, hogy a regisztrált 74 vizsgálatból mindössze 38 volt "pozitív", vagyis formálisan statisztikailag szignifikáns. 36 vizsgálat pedig "negatív" volt, vagyis az antidepresszánsok hatástalanok voltak e vizsgálatok szerint. Ezek kis részét publikálták, de a negatív vizsgálatokból 11-et úgy jelentettek meg, mintha azok sikeresek lettek volna. 22 negatív vizsgálatot tehát soha nem jelentettek meg.
Ezt azt jelenti, hogy a szinte csak pozitív vizsgálatok közlése miatt a szakmai közvélemény és a médián keresztül az emberek csak pozitív eredményekről tudtak, holott az összes vizsgálat alapján számolt hatásosság igen gyatra.

Kezelés és placebohatás a depresszió súlyossága függvényében

A második metaanalízis 47 vizsgálatot elemzett, ezek közt hat SSRI-ra vonatkozó adat szerepelt. A metaanalízis kérdése az volt, hogyan függ össze a gyógyszer hatásossága a depresszió súlyosságával. A hatásosság kritériumának azt vették, hogy ha a betegnek legalább 3 ponttal csökken a depresszió pontszáma a depresszió kérdőíven, akkor az már klinikailag értelmes (de valójában még jelentéktelen javulás - szerk. megj.). 3 pont különbség, vagyis klinikailag már értelmezhető javulás csak a nagyon súlyos depresszióban szenvedő elenyésző kis csoportot alkotó depressziósoknál jött ki. Ezeknek a betegeknek 28 volt a depressziópontszáma, és ez csökkent le 25-re, ami még mindig súlyos depressziót jelent! Ráadásul ez a különbség a placebo csoporttal szemben csak azért alakult ki, mert az igen súlyos depresszió esetén már nagyon lecsökken a placebohatás. Ez azt jelenti, hogy az antidepresszánsok hatástalanok. A korábbi metaanalízisek ugyanerre következtettek.

A metaanalízisek korlátai

Mindkét metaanalízist korlátozta az, hogy sok vizsgálatot nem regisztráltak, ill. nem az USA-ban végezték, ezek ismeretében a kép még sokkal sötétebb lenne. De ha csak az FDA-nál elérhető vizsgálatokat vesszük, ezek adatai sem tekinthetők tisztának. Önmagában az, hogy egy vizsgálatot regisztráltak, még nem jelenti azt, hogy nem manipulálták a vizsgálati tervet, nem választottak-e kedvező betegpopulációt, stb. Számos manipuláció történhetett az adatokkal az adatgyűjtés, az értékelés és összegzés során. (Jól ismert pl. hogy az öngyilkossági kísérleteket "érzelmi zavarnak" kódolják, vagy nem is gyűjtenek erről adatot.- Szerk. megj.) A regisztrált vizsgálatok lazaságát jelzi, hogy sok vizsgálatról végül csak annyit jelentettek, hogy "negatív". Hogy mennyire negatív, miért volt negatív, stb., azt nem közölték.
Mindezek a problémák még ezekben a metaanalízisekben is a hatásosság túlértékeléséhez vezettek.
Megjegyzendő, hogy a metaanalízis végkövetkeztetése, hogy "igen súlyos" depresszió esetén az antidepresszánsok elérik a bűvös 3 pontos határt, megtévesztő, mert az "igen súlyos" más betegcsoportot jelent.. A vizsgálatokban ugyanis sosem alkalmaznak valóban igen súlyos, vagyis kórházban kezelt betegeket, mert róluk tudjuk más vizsgálatokból, hogy a modern szerek még annyira sem hatnak rájuk, mint az ambuláns betegekre.

III. Hogyan konstruálták meg az antidepresszánsok hatásosságának mítoszát?

Sok-sok összetevője van annak, hogyan sikerült ezeket a hatástalan szereket igen hatásosnak beállítani.

Statisztikai kontra klinikai jelentőség

Sok kis vizsgálat a depressziópontszám csökkenésével méri a javulást, és ez akkor is szignifikáns eredményre vezethet statisztikai értelemben, ha klinikailag jelentéktelen a javulás. (Ha pl. úgy számolnának, hogy a gyógyult és a nem gyógyult betegek számát vetnék össze, alig volna sikeresnek nevezhető vizsgálat. Pedig a való élet követelménye ezt várja, nem két-három pont javulást. -szerk. megj.)

A vizsgálati terv és a betegek szelekciója

Az ipar az évek alatt módszereket dolgozott ki arra, hogyan lehet a gyógyszervizsgálatokat a gyógyszernek kedvező módon lefolytatni. Ilyen módszerek a kizárási kritériumok (pl. kizárják, aki korábban más antidepresszánsra már nem reagált, kizárják a nehéz eseteket, az egyéb betegségben szenvedőket, az alkoholizálókat, stb. Ugyanakkor a való életben pedig ezeknek az embereknek mégis felírják a szereket, holott náluk még annyira sem kipróbált, hatásos-e az antidepresszáns.- Szerk. megj.), vagy az a szokás, hogy először mindenki placebót kap, és a placebóra jól reagálókat kizárják a vizsgálatból. Tulajdonképpen az az előírás, hogy placebo csoportot kell alkalmazni, csak növeli az antidepresszánsok esélyét, hogy jobban jöjjenek ki a versenyből, mert egy másik antidepresszánssal összehasonlítva egyik sem mutatna fölényt a másikhoz képest. (A placebót kapók pl. abból, hogy semmi mellékhatást nem kapnak, rájönnek, hogy placebót kaptak, és ez rontja a placebohatást. A gyógyszert kapók viszont a mellékhatásokból rájönnek, hogy gyógyszert kaptak, és ez megnöveli a hitüket és a gyógyulást. -szerk. megj.)
Befolyásolja a vizsgálat kimenetelét az is, hogy sokszor rugalmas gyógyszerelést választanak (vagyis változtatatják az adagot), a női többség a vizsgálatban ugyancsak befolyásolja a kimenetet (nők jobban reagálnak a szerekre).

Rövid követési idő

A vizsgálatok 3-6 hetesek szoktak lenni, de még ilyen rövid idő alatt is komoly lemorzsolódás történik. Hosszabb vizsgálatoknál gyorsan kiderülhetne, hogy a kezdeti hatásosság gyorsan lecsökken. Hosszútávú vizsgálatokban azokat szokták követni, akik már eleve jól reagáltak.
A hosszú távú vizsgálatok ritkák, a valóságban viszont éveken át adják e szereket.

Szelektív és eltorzított eredményközlés

Az antidepresszáns irodalom egyik legnagyobb problémája a szelektív publikáció. Minden manipuláció és trükk ellenére csak az antidepresszáns vizsgálatok fele éri el a statisztikailag szignifikáns pozitív eredményt. A másik fele eltűnik a süllyesztőben, vagy további torzítások után pozitívként közlik. A publikált vizsgálatokból készülő metaanalízisek és összefoglalók teljesen hamis pozitív képet festenek az antidepresszánsok hatásosságáról.

Ismeretlen ártalmak

Az antidepresszáns vizsgálatokat nem úgy tervezik, hogy a lehetséges ártalmakra fény derülhessen. Ismételten bebizonyosodott, mennyire kiegyensúlyozatlan az a kép, amely túlhangsúlyozza az antidepresszánsok vélt előnyeit és hallgat a valós kockázatokról. A kis vizsgálatok valószínűtlen, hogy akárcsak relatíve gyakori életveszélyes kockázatokat is képesek legyenek észlelni. Így az antidepresszánsok ártalmai kapcsán információ vákuumról beszélhetünk. Az ártalmakat csak a forgalomba hozatal után jóval észlelik, de ez az ártalomészlelés gyenge hatásfokú (a mellékhatások 1-5%-át jelentik, de sokszor fel sem ismerik, mert nem a gyógyszernek tulajdonítják). Jól jelzi ezt, hogy majd húsz év kellett ahhoz, hogy a fiatalkorúak öngyilkossági kockázatáról figyelmeztetés kerüljön a gyógyszerekbe.

A piac kiszélesítése

Az antidepresszáns vizsgálatok erősen szelektált betegeket alkalmaznak a vizsgálatokban és jellegzetesen csak rövid idejű vizsgálatok folynak. Aztán amikor törzskönyvezték az antidepresszánst, igen széles betegkörben alkalmazzák (amilyen típusú betegeken ki sem próbálták) és igen hosszú ideig. Az antidepresszánsok a túlmedikalizált társadalom jó példája. A közvetlenül a fogyasztót megcélzó reklámok annyira hatásosak, hogy az antidepresszánsokkal kezelt nem depressziós betegek 94%-a ebből a körből kerül ki. (Nálunk ezt a "fogyasztót közvetlenül célzó" propagandát maguk a pszichiáterek alkotják.)

A támogató tudományos mítosz építése

Az antidepresszáns vizsgálatokon túl a gyógyszeripar olyan biológiai érvelést használ, miszerint az antidepresszánsok korrigálják a súlyos kémiai egyensúlyzavart az agyban. Tipikus példája ennek az SSRI-okat reklámozó szerotonin hipotézis. Tisztességtelen, sőt téves az agykutatás több évtizedes kutatását úgy összefoglalni, hogy a depressziót egy vagy több idegi ingerületátvivő anyag (szerotonin, noradrenalin) kiegyensúlyozatlansága okozza. Ha bármi is leszűrhető, a biológiai tudásunk azt mutatja, hogy a depresszió extrém mód komplex viselkedéses megnyilvánulás, amelyet számos biológiai tényező, külső hatás és genetikai tényező befolyásol, s mindegyiknek csekély hatása van külön-külön. Olyan gyógyszerektől, mint az antidepresszánsok, melyek egyetlen egy tényezőre hatnak csak, igen kis hatás várható, mint azt a klinikai vizsgálatok is bizonyítják.

IV. A lényeges gyakorlati kérdések megválaszolása

Ajánlottak-e az antidepresszánsok depresszióban?

A fenti megfontolások alapján az antidepresszánsok maximum azoknak ajánlott, akiknek súlyos tüneteik vannak, és nem reagálnak semmi másra. A legtöbb betegnek, akinek néhány depresszív tünete van, ezeknek a gyógyszereknek a szedése nem javasolt. A placebo gyakorlatilag ugyanolyan jó, ha nem jobb, és megóv a mérgezéstől és a költségektől.

A jelen gyógyszervizsgálatok egy szűk csoportra érvényes eredményeket nyújtanak, és nem támasztják alá a széleskörű használatot, továbbá ezek a vizsgálatok nem feltétlen tudományos vizsgálatok, hanem egyedüli céljuk a gyógyszerek törzskönyvezése.

Némely más metaanalízis sokkal sötétebb képet kapott, mint a fent elemzett két metaanalízis. Pl. egy újabb keletű elemzés a paroxetin kapcsán teljes hatástalanságot talált.

Nem etikátlan megölni egy élő legendát?

Etikátlan volna megölni egy élő legendát, amikor az antidepresszánsok hatásossága egyszerűen a placebohatásból ered, és legtöbb ember annyit profitál a szedésükből, mintha placebót szedne? Mondhatná valaki, hogy ha a közvéleményt informáljuk erről a tényről, az antidepresszánsok elveszítik placebohatásukat is. És vajon az nem etikátlan, azt hazudni a betegeknek, hogy a kezelés hatásos lesz, miközben tudjuk, hogy nem az? És ha placeboként akarnánk e szereket használni, ugyan mi indokolja, hogy ez milliárdokba kerüljön a társadalomnak? Különös dolog társadalmunkra nézve, hogy megalkuszik azzal, hogy egyesek azzal csinálják meg a szerencséjüket, hogy hivatalos placebót árulnak.

A gyógyszeriparra nehéz idők járnak, hamarosan lejárnak a piacvezető gyógyszerek szabadalmai, és ha nincs a tarsolyukban valami profitot hozó, le fog csökkenni a kutatásra költendő pénzük. Még cinikusabban:? Ha nem hagyjuk, hogy hatástalan gyógyszereket árusítsanak az embereknek, a tőke kivonul a gyógyszeriparból és megnézhetjük magunkat. Úgy vélem, bátorítani kell minden kutatást, de a hazugság nem fogja előrevinni a tudományt.



































 

 

 

 

 

 

 

Küldje el barátjának, ismerősének!