Feliratkozás hírlevélre

Szendi Gábor: A STAR*D: az antidepresszánsok hanyatló csillagáról?

A STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression/ Egymást Követő Kezelési Lehetőségek A Depresszió Kezelésében) program nagy publicitást kapott, sok publikációt szülő, az amerikai kormányzat által finanszírozott vizsgálat volt, amely választ kívánt adni arra, mennyire hatékonyak az antidepresszánsok. Az eredmények lesújtóak, s hogy az antidepresszánsok hatástalanok, arra csak azért nem derült fény, mert "elfelejtettek" placebo csoportot és kettős vak protokollt alkalmazni a vizsgálatban. A hatástalanság azonban a különféle elemzések nyomán annak ellenére kiderül, hogy a vizsgálatnak nem volt célja az antidepresszánsok megsemmisítő elemzése.

Wisniewski és mtsi. (2009) elemzése arra irányult, mennyire általánosíthatók az antidepresszánsok törzskönyvezésére tervezett vizsgálatok eredményei a napi klinikai gyakorlat számára. Végkövetkeztetésük az, hogy NEM általánosíthatók az eredmények. A vizsgálathoz a citalopramot választották, mondván, ennek ritkábbak a megvonási tünetei. Az adagot az induló 20 mg-ról fokozatosan 60-ra emelték. A 9. hétre elért állapotot tekintették a vizsgálat eredményének. A depresszió remissziójának tekintették, ha a 17 tételes Hamilton skálán (depressziót mérő teszt) a pontszám 7 pont alá süllyedt, vagyis, ha a páciens gyakorlatilag tünetmentes volt. A gyógyszerre való reagálást akkor állapították meg, ha a beteg depresszió pontszáma legalább a felére csökkent. A pácienseket két csoportba osztották. Az egyik csoportba olyan páciensek kerültek, akik megfeleltek azon kritériumoknak, amelyek szerint a törzskönyvezési vizsgálatokban kiválogatják a betegeket. Nevezzük ezt a csoportot Ideális Betegcsoportnak. Ebben a csoportba olyan személyek voltak, akiknek Hamilton pontszáma legalább 19, maximum egy valamilyen általános orvosi betegségben szenvednek (mondjuk cukorbetegség, stb.), nem szenvedtek kényszerbetegségben, maximum egy járulékos pszichiátriai zavar állt fenn a depresszió mellett, és az aktuális depressziós epizód nem volt hosszabb, mint két év. Akik ezeknek a beválogatási kritériumoknak nem feleltek meg, azok kerültek a Reális Betegek csoportjába.
A valóságos betegek megoszlását jelzi, hogy az elemezhető adatokat szolgáltató 2855 páciensnek mindössze 22.2%-a. vagyis 635 felelt meg az Ideális Beteg kritériumoknak. (A kizárási kritériumok a törzskönyvezési vizsgálatokban sokszor ennél sokkal szigorúbbak, kizárják az öngyilkossági kockázatot, alkoholizmust mutatókat, és azokat is, akik korábban már nem reagáltak antidepresszánsra!). A Reális Betegek csoportjában így 2,220 páciens tartozott. A statisztikai elemzések azt mutatták, hogy az Ideális Beteg csoportba soroltak fiatalabbak, iskolázottabbak, magasabb jövedelműek voltak és rövidebb ideje állt fenn náluk a depresszió.
A szerzők az eredmények megbeszélésében a következőket írták.
Az antidepresszánsok klinikai vizsgálataiban alkalmazott betegpopuláció (ők az Ideális Betegek) nem tükrözi a valóságban depressziókezelésért a pszichiátriai ellátáshoz forduló betegek sajátosságait. Ez azt jelenti, hogy a klinikai vizsgálatokban felmutatott gyógyulási arányok nem sokat mondanak arról, milyen hatékonyak lehetnek az antidepresszánsok valóságos körülmények között. A szerzők idézik Zimmerman és munkatársai 2002-es vizsgálatát, amelyben egy ambulancián a depressziókezelésre jelentkezett betegek 9.2%-a kerülhetett volna klinikai vizsgálatban beválogatásra.
Jelen vizsgálatban az Ideális Betegek 34.4%-nál múlt el a depresszió, míg a Reális Betegek csoportjában 24.7% vált tünetmentessé. A szerzők következtetése ebből az, hogy az antidepresszánsok klinikai vizsgálatai a valóságosnál optimistább képet festenek az antidepresszánsok hatásosságáról.

A vizsgálati beszámolóból úgy tűnik, hogy a válogatott, vagyis Ideális Betegek csoportjában az antidepresszánsok jobban hatnak, mint a Reális Betegek csoportjában. Azonban ezek az eredmények nem az antidepresszáns eltérő hatékonyságáról szólnak, hanem az eltérő placeboválaszról. A vizsgálatban ugyanis nem volt placebokontroll, a betegbeválogatásnál azok vettek részt a gyógyszeres vizsgálatban, akik a gyógyszeres kezelést preferálták, és mivel nem volt kettős vak a próba, érvényesült az a hatás is, hogy mind a betegek, mind a kezelő személyzet tudták, hogy aktív gyógyszert kap a beteg. Jól tudjuk, hogy ez jelentősen megnöveli a placeboválaszt.

Hatcher a STAR*D vizsgálat eredményeit elemezve rámutatott a placebo-kontrol hiányára, és idézte azt a 2002-es vizsgálatot, amelyben a Zoloft, az orbáncfű és a placebo hatását vetették össze, és a betegek 31.9%-a a placebóra teljesen meggyógyult. Ez azt jelenti, hogy mind az Ideális Betegek, mind a Reális Betegek gyógyulási aránya gyakorlatilag azonos lehet a placebóra gyógyulók arányával - ha lett volna placeboág a vizsgálatban. Mint Hatcher megjegyzi, ráadásul az idézett vizsgálatban a depressziópontszám jóval magasabb volt (súlyosabb depresszióban szenvedtek a betegek), mint a STAR*D vizsgálatban. Hatcher végkonklúziója a STAR*D vizsgálatról, hogy a nagy erőket megmozgató vizsgálat kevés információval szolgált. Én azonban úgy vélem, Hatcher téved, a vizsgálat, mivel nem elfogult gyógyszeripari statisztikusok végezték az elemzést, pontosan azt az eredményt szolgálta, amit Kirschék 2002-ben ill. 2008-ban ismételten bebizonyítottak: az antidepresszánsok hatása a placebóval egyenértékű.

Ezt erősíti meg McGrath és mtsi. 2008-as elemzése is. A szerzők a STAR*D beteganyagából kiválogatták a melankolikus depresszióban szenvedőket. A melankolikus altípust a biológiai depresszióval szokták azonosítani, ez a depresszió jóval súlyosabb formája. E betegeket súlyosabb depresszió (magasabb depressziópontszám), gyakran korábbi öngyilkossági kísérletek, öngyilkossági gondolatok és társult pszichiátriai zavarok jellemeznek. E betegek körében a gyógyulás 8.4%-os volt, ami azt jelenti, hogy az SSRI kezelésre 12 betegből 1 gyógyul meg. Hogy a gyógyszer hatására-e, avagy a 3-4 hónapos kezelés alatt bekövetkező spontán javulásról van-e szó, az egy következő bizonytalansági tényező!

Friedman és mtsi. 2009-es STAR*D elemzése azt vizsgálta, mi van azokkal, akik nem javulnak. Kimutatták, hogy a betegek 5.2%-ának kifejezetten romlott az állapota. Jellemző módon a főiskolánál alacsonyabb iskolázottság önmagában 2.36-szorosára növelte annak az esélyét, hogy a beteg állapota romlani fog. Milyen gyógyszerhatás az, amely az iskolai végzettségtől függ?

Érdekes a STAR*D vizsgálat következő szintje is. Akik nem reagáltak a citalopram kezelésre, azokat további kezelésnek vetették alá. Akik az újabb gyógyszer kipróbálását választották, azokat véletlenszerűen sertralin (Zoloft), bupropion-SR (Wellbutrin) vagy venlafaxine-XR (Effexor, Efectin) csoportba osztották. Mindegyik csoportban azonos arányban gyógyultak az emberek, mindenhol 25%-nak elmúlt a depressziója. Ez önmagában különös. Lényegében megegyezik az első kezelés (összevont) 28%-os javulási átlagával. Ez arra utal, hogy a placebohatás és az azonos idejű kezelés azonos eredményt hoz, akármit is kap a beteg.

Akik erre sem reagáltak, azok újabb gyógyszert kaptak, mirtazapint (Remeron) vagy nortriptylint (triciklikus szer). Megint a betegek 10-20%-a meggyógyult.

A próbálkozást még folytatták, két másik szerre ismét a betegek 10%-a reagált. Látható, ahogy fogynak azok a betegek, akik még "képesek" meggyógyulni. Valószínű, hogy a spontán remisszió ill. a placebohatás esélye egyre csökken, minél régebben depressziós valaki.

Összességében a betegek harmada semmire nem reagált, hanem depressziós maradt. Az újabb és újabb gyógyszervizsgálatok eredménye azonban meglehetősen furcsa. A második nekifutásra miért ugyanolyan arányban gyógyultak a betegek, bármit is kaptak? Egyforma extra-placebohatásról van szó, vagy azonos arányú spontán remisszióról? Ne feledjük, hogy egy-egy ilyen kísérlet 3-4 hónapot jelent, s tudjuk, hogy hetente a depressziósok 2%-a gyógyul meg spontán. Egy tízhetes vizsgálatban ez kb. 20%! Egy kilenchetes vizsgálatban 10-25%-os gyógyulási arány lényegében remekül összejön a placebohatásból és a spontán gyógyulásból.

Így lényegében az első kezelésre nem reagáló betegek újabb és újabb antidepresszáns kezelése nem más, mint az idő múlását kezeléssel kitöltő várakozás: vajon lesz-e spontán remisszió, avagy a beteg az a típus, akivel bármit csinálunk (gyógyszeres kezelés értelmében) depressziós marad. Az a tény, hogy erre az alacsony szociális szinten élő, kevésbé iskolázott emberek hajlamosabbak, önként adódik a gondolat, hogy az ő életük váltoozik a legvalószínűtlenebbül spontán pozitív irányba.

Nelson 2006-os elemzésében a következőkre mutat rá.
Az újabb és újabb nekifutás (következő gyógyszerre váltás) egyre csökkenő gyógyulási aránnyal járt. Rámutat arra, hogy Kahn és mtsi. 2003-as elemzése szerint, melyben 52 klinikai próba adatait vesézték ki, a depresszió pontszám csökkenését 73%-ban nem specifikus hatások magyarázták. Ezt úgy kell érteni, hogy a depressziópontszám csökkenés 73%-a nem a gyógyszerhatással, hanem Az iskolázottsággal, a nemmel (férfi vagy nő), a házas állapottal, jövedelemmel, stb. függött össze. Nelson ebből arra következtet, hogy a második-harmadik-negyedik gyógyszert kapó csoportokból időközben "elfogytak" azok, akiknél még lehet számítani placebohatásra.
Nelson arra is rámutat, hogy az újabb és újabb gyógyszereket bevető újabb és újabb próbálkozások csökkenő gyógyulási arányt, de egyre növekvő depresszió kiújulási arányt produkáltak. A négy fokozatban a teljes gyógyulást elérők 33.5%, 47.4%, 42.9%, és 50.0%-a a kezelés befejeztével (de gyógyszerét általában tovább szedve!) ismét visszaesett depressziójába. A fent idézett "gyógyulási arányok" tehát úgy értendők, hogy mondjuk a negyedik nekifutásban "meggyógyult" 10% fele hamarosan visszaesett. A valódi gyógyulási arányok tehát durván a közölt eredmények fele!! Ráadásul a kezelést elhagyók száma is egyre emelkedett: szintenként 16.3%, 19.5%, 25.6%, és 34.1% lépett ki gyógyulás nélkül a vizsgálatból.
Az eredeti közlemény szerint a négy fokozat hatására a betegek 67%-a meggyógyult. Ha azonban a visszaeséseket is számoljuk, ez az arány 43%. Ekkora erőfeszítés után, nem számolva a kezelésből kiesettekkel!, ilyen gyógyulási arány nem valami fényes eredmény, hiszen közben eltelt egy év is. Mivel a depressziók átlagosan fél év alatt spontán gyógyulnak, az egy év alatt elért 43%-os gyógyulás gyakorlatilag rosszabb, mint a betegség spontáűn lefolyása!

Összességében a STAR*D vizsgálat azt igazolja, hogy az antidepresszáns kezelés nem hatékonyabb, mint a placebo és az idő múlása. Kirschék két nagy metaanalízise, amelyet a pszichiátria makacsul figyelmen kívül hagy, pontosan erre a következtetésre jutott. Ami a STAR*D vizsgálatban megtévesztő, az a következő: mivel soha nem alkalmaztak placebocsoportot, sem várólistát (amely az idő múlásával arányos spontán gyógyulást tudta volna mérni), így a vizsgálat sok pszichiáternek azt a képet sugallja, hogy addig kell gyógyszerekkel próbálkozni, amíg a beteg meg nem gyógyul. De mivel az idő hatását és a placebohatást a vizsgálatok alapján nem szűrték ki, pedig ezek más vizsgálatok alapján egyértelműen jelzik, hogy itt ez okozhatta az egyes szinteken a gyógyulást, azért könnyen olybá tűnhet, hogy mondjuk a negyedik nekifutásra gyógyulóknál "végre megtalálták a megfelelő szert". Ezt azonban megkérdőjelezi az, hogy mindegy volt, a sokadik próbálkozásnál mit adtak, mindig azonos arányban gyógyultak meg a betegek, s egyre nagyobb arányú volt a kimaradás és a visszaesés. A STAR*D éppenséggel azt bizonyítja, hogy kár forszírozni a biológiai-gyógyszeres terápiát, mert a hatékonyság lényegesen nem növekszik, a hatásért elsősorban a placebohatás és az időhatás felel, de a továbbkezeltekben az okozott kár egyre nagyobb (gyógyszermellékhatás, demoralizálódás és reményvesztettség a sikertelenségre).

Irodalom

Friedman ES, Wisniewski SR, Gilmer W, Nierenberg AA, Rush AJ, Fava M, Zisook S, Balasubramani GK, Trivedi MH: Sociodemographic, clinical, and treatment characteristics associated with worsened depression during treatment with citalopram: results of the NIMH STAR(*)D trial. Depress Anxiety. 2009 Apr 20.
Hatcher S: The STAR*D trial: the 300 lb gorilla is in the room, but does it block all the light? Evid Based Ment Health. 2008 Nov;11(4):97-9.
Hypericum Depression Trial Study G. Effect of Hypericum perforatum (St John's wort) in major depressive disorder: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1807-14.
Khan A, Detke M, Khan SR, Mallinckrodt C: Placebo response and antidepressant clinical trial outcome. J Nerv Ment Dis 2003; 19:211-218
Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT: Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45.
Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A, Nicholls SS. The emperor's new drugs: an analysis of antidepressant medication data submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prev Treat. 2002. article 23.
McGrath PJ, Khan AY, Trivedi MH, Stewart JW, Morris DW, Wisniewski SR, Miyahara S, Nierenberg AA, Fava M, Rush JA: Response to a selective serotonin reuptake inhibitor (citalopram) in major depressive disorder with melancholic features: a STAR*D report. J Clin Psychiatry. 2008 Dec;69(12):1847-55.
Nelson JC: The STAR*D study: a four-course meal that leaves us wanting more. Am J Psychiatry. 2006 Nov;163(11):1864-6.
Wisniewski SR, Rush AJ, Nierenberg AA, Gaynes BN, Warden D, Luther JF, McGrath PJ, Lavori PW, Thase ME, Fava M, Trivedi MH: Can Phase III Trial Results of Antidepressant Medications Be Generalized to Clinical Practice? A STAR*D Report. Am J Psychiatry. 2009 Apr 1.
Zimmerman M, Mattia JI: A self-report scale to help make psychiatric diagnoses: the Psychiatric Diagnostic Screening Questionnaire. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:787-794



































 

 

 

 

 

 

 

Küldje el barátjának, ismerősének!